皮肤是人体面积最大的器官，具有保护、排泄、调节体温及感受外界刺激等多种作用功能，是抵御外界环境侵袭和病原体入侵的第一道生理防线。
     皮肤外用制剂是指通过涂抹或敷贴在皮肤表面给药，药物通过皮肤各层进入机体发挥局部或全身治疗作用的制剂，是继口服、注射后的第三大给药途径。
     常规发挥局部作用的传统剂型主要有软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、洗剂、搽剂、贴膏剂等，现代经皮给药系统（TDDS）常用的剂型为贴剂。
     相比传统的口服制剂，皮肤外用制剂的优点在于可避免肝脏首过效应和胃肠道的降解失活；维持恒定血药浓度，避免口服给药引起的血药浓度峰谷现象，降低毒副作用；使用方便，可以随时中断给药，改善患者用药的顺应性等。但也面临着较大的研发挑战：药物难以足量的透过屏障；局部作用无法用血药浓度表征；构建稳健有效的皮肤模型预测与评价等。
 
1.研究思路
对于不同类型的中药、天然药物、化学药物及生物药，非临床安全性评价研究的目的都是通过开展不同类型的毒理试验，暴露药物的毒性反应及性质，发现药物的毒靶器官，寻找药物的安全剂量，推算临床研究的起始剂量，为药物进入临床研究提供科学依据。
根据不同的注册分类可将皮肤外用制剂分为4类：
1）1类皮肤外用新药；
2）2类，上市后剂型和给药途经同时变更，如口服固体制剂改皮肤外用制剂；
3）2类，上市后剂型变更，给药途经不变，如皮肤外用膏剂改凝胶剂；
4）3类或4类，皮肤外用仿制药。
在实际研究过程中，需根据受试物的不同类型，参考不同的法规原则开展非临床安全性评价研究。 2.制剂研发及模型动物
影响药物经皮吸收的因素主要有皮肤生理因素、药物的理化性质及剂型基质因素。皮肤的生理因素包括皮肤的水合作用、角质层厚度、皮肤条件（角质层受损、皮肤病）、皮肤结合与代谢；药物性质包括药物的溶解度与油/水分配系数、药物的分子结构分子量及熔点；基质因素需考虑基质的亲和力和pH。如何使药物突破上述因素限制进行透皮吸收，是经皮给药系统制剂研发的重点。随着研发的不断深入，选择合适的动物模型至关重要。动物模型的合理性及制剂技术的规范性也在不断完善。皮肤外用制剂在进行非临床评价时应充分考虑皮肤状态、给药方式及相应的剂量或浓度，必要时需采用疾病模型动物，来充分模拟临床情况，提示临床风险。理想的动物模型有助于皮肤外用制剂在非临床安全性评价的早期筛选和综合分析。
 
3.案例介绍
动物选择：3~5岁龄的巴马小型猪，雌雄各半。
动物选择的理由：小型猪皮肤组织结构如体表毛发的疏密、表皮厚薄、皮下脂肪层、表皮形态学等与人类很相似。皮肤烧伤后的体液和代谢变化等与人也非常相似，是进行各种皮肤创伤动物模型制备的理想选择。
造模方式：小型猪脊柱两侧皮肤使用于95℃以上热水中浸泡过的40层纱布烫伤28s，制备深Ⅱ度烫伤模型，间隔2周烫伤造模1次，共造模6次。 组别设计：分为阴性对照组（A组）、模型对照组（B组）、受试物烧伤皮肤低剂量组（C组）、受试物烧伤皮肤中剂量组（D组）、受试物烧伤皮肤高剂量组（E组）
给药频率及剂量：首次造模第2天开始经皮给药，给药面积约占体表面积的10%。连续给药12周，C、D组每天给药1次，E组每天给药2次（每次给药间隔约6小时），每次给药后于下一次给药时除药；A、B组动物不给药，仅每天拆开包扎对背部皮肤（或烧伤部位）消毒及观察。连续给药12周。
常规指标：临床观察、体重、摄食、肛温，心电图、眼科检查、血液学、凝血功能、生化学、尿液检测、骨髓、脏器重量系数、组织病理学。
特定指标：烫伤部位皮肤症状评估、炎症因子（TNF-α、IL-1、IL-6）、皮肤羟脯氨酸（HYP）、表皮生长因子（EGF）、毒代动力学（血药浓度、皮肤局部药物浓度）。
结果：   小型猪给药部位皮肤中药物浓度
结论：受试物以给药厚度1mm×1次/天、2mm×1次/天、2mm×2次/天（给药面积约为10%体表面积，按生药量计算分别为35.28mg生药/cm²、70.56mg生药/cm²、141.12mg生药/cm²，相当于临床给药的0.5、1、2倍）对烧伤模型小型猪（浅Ⅱ度、深Ⅱ度烧伤均为约5%体表面积，总烧伤约为10%体表面积）连续12周重复经皮给药，各项指标均未见出现与受试物相关的具有毒性学意义的改变。NOALE大于2mm×2次/天（给药面积约为10%体表面积），相当于临床给药的2倍。血浆中受试物的暴露量极低，末次给药后在给药皮肤处各剂量组均能测到一定量的药物浓度，且各剂量组浓度均与给药剂量呈良好的线性关系，在皮肤中的暴露量均无蓄积。除上述情况外，临床观察及病理学检查均可见模型动物造模创伤部位出现明显的浅Ⅱ度、深Ⅱ度烧伤特征，而受试物对浅Ⅱ度、深Ⅱ度烧伤皮肤具有较好的愈合修复作用，可降低深Ⅱ度烧伤后皮肤出现瘢痕或瘢痕收缩、色素沉着等变化。
 
 
平台介绍
     拥有国内领先的皮肤制剂型药物的非临床评价体系。在皮肤制剂的药理毒理、安全性评价以及药代动力学研究方面都建有完善且成熟的评价体系；可提供皮肤制剂非临床评价全套研究服务。目前已开展过的剂型包括但不限于：贴膏、软膏、凝胶、酊剂...。
     可提供包括外科创伤、深II度烧伤、日光性皮炎、慢性变应性皮炎等各类动物模型，拥有动物模型药代和毒理研究体系，可开展不同剂型的外用药物全套非临床评价研究服务。
     日光性皮炎模型：于豚鼠背部取约6cm×3cm面积区域以6%硫化钠溶液进行脱毛备皮，使用光疗仪（308nm）以10J/cm²的剂量辐照动物备皮区进行造模。      Ⅱ度烫伤造模：动物麻醉后固定于恒温手术台，动物背部备皮作常规无菌消毒，用纱布或隔热膜隔挡无需烫伤的部位，选用制备好的约为10cm×10cm的40层纱布两块浸入热水中，待水温恒定于95℃以上时，取出，立即分别平铺于待烫伤区域内，烫伤时间分别为22s（浅Ⅱ度烧伤），28s（深Ⅱ度烧伤）。造模前后均需对烧烫伤部位进行消毒处理，完成造模后造模部位用无菌纱布覆盖，绷带固定。      压力溃疡创面造模：动物麻醉后取俯卧位固定于手术台上；动物背部备皮作常规无菌消毒，于背部两侧作与身体长轴平行长约50mm深达肌层的皮肤切口，钝性分离皮肤和肌层，植入自制的压疮装置，置入钢板，在皮肤表面以螺钉为中心自下而上分别安置另一钢板、弹簧、第三钢板并固定，调节加力螺母产生10kg的压力，缝合皮肤切口。持续加压24h后拆除装置，造成Ⅱ期褥疮程度的压力溃疡创面。
     皮肤造模专用仪器：自制的一种压力装置（可重复性好，实验操作及装置简单安全），通过控制一定受压面积的压力及时间模拟皮肤组织不同程度的压力溃疡(褥疮)创面，考察创面愈合情况及收缩率 ，能够部分模拟临床上压力溃疡的发生特点。