1. 背景 1.1脑脊液
脑脊液是存在于脑室及蛛网膜下腔的一种无色透明的液体，由侧脑室内脉络丛产生。其主要生理功能有以下三个方面：①支持与保护中枢神经系统。②维持神经系统内环境稳定。③调节颅内压。
1.2脑脊液循环
左、右侧脑室脉络丛产生的脑脊液→经室间孔→第三脑室；与第三脑室脉络丛产生的脑脊液一起→经中脑水管→第四脑室；再汇入第四脑室脉络丛产生的脑脊液→经第四脑室的正中孔、外侧孔→蛛网膜下隙→蛛网膜粒→上矢状窦→窦汇→左右横窦→左右乙状窦→颈内静脉。 脑脊液循环图
1.3人工脑脊液的研究进展
当脑、脊髓手术时，脑脊液会大量丢失，特别是手术部位冲洗的时候。通常用于替代脑脊液进行冲洗的溶液有：①0.9%氯化钠溶液；②乳酸林格氏液；③人工脑脊液。 1974年，人工脑脊液首次应用到中枢神经系统。
1996年后FDA才有人工脑脊液产品获批上市销售，之后日本也有相关产品获批上市销售。
 
2. 脑脊液产品的安全性评价研究关注点
根据国内药物研发相关原则，人工脑脊液若想开发为产品进入临床研究并上市销售，局部刺激性是其必须要进行的安全性评价试验之一。
2.1刺激性模型的选择
因人工脑脊液应用的组织相对特殊，在机体内它仅与脑、脊髓以及该密闭系统的黏膜组织接触。为此，在进行人工脑脊液刺激性评价时应该选用正常机体内脑脊液产生及运行路线中可触及的组织进行评价，即按照生理状态下脑脊液的生成和循环途径，从侧脑室将药液灌入，然后从延髓池将脑脊液回收。这样才能更客观、科学的评价其刺激性。  


3. 侧脑室-延髓池模型的建立及应用
3.1 模型建立 试验流程图
莱恩医药团队已熟练掌握该侧脑室-延髓池模型的建立方法，并已利用该模型开展了若干个人工脑脊液的非临床评价研究。
 
 
3.2 应用案例
脑脊髓手术用洗净灌流液拟用于穿颅、开颅手术时的冲洗、脊髓疾病手术时的冲洗及神经内视镜手术时的灌流。采用SD大鼠建立侧脑室-延髓池模型，连续灌注给药24h，灌流后分别收集0-6h、6-24h脑脊液，并进行Na⁺、K⁺、Cl^-、Ca²⁺、P含量测定。灌流结束后2h、6h、24h、14天分批剖杀部分动物，剖取全脑、脊髓，进行肉眼和组织学观察，同时设置参比制剂组进行比较。 试验结果显示，脑脊髓手术用洗净灌流液在相当于正常大鼠一天内脑脊液生成量的4.4倍、17.6倍下，连续灌注24h，对SD大鼠脑、脊髓组织未见明显的刺激性。与等剂量（17.6倍）的脑脊髓手术用洗净灌流液（参比制剂）相比，脑脊髓手术用洗净灌流液连续灌注24h后对SD大鼠的影响相近，未见明显差别。
 
结语
侧脑室-延髓池模型死亡动物的主要组织学表现为“脑室扩张”，原因可能为灌注输入-回流通路不通畅导致液体在脑室内潴留，从而引起脑室内压升高，因此在造模过程中可采用影像学或其他手段来定位指引输入、输出探针的植入，减少操作原因引起的动物死亡。